摘要：本研究揭示了GLP-1RA司美格魯肽（semaglutide）通過體重依賴與非依賴的雙重機制改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的組織學(xué)特征。
代謝因素與司美格魯肽的組織學(xué)療效
在2期臨床試驗中，每日0.4 mg司美格魯肽治療72周使59%的MASH患者實現(xiàn)脂肪性肝炎消退且纖維化無惡化，顯著優(yōu)于安慰劑組（17%）。中介分析顯示，體重減輕介導(dǎo)了69.3%的MASH消退效應(yīng)，但對纖維化改善的貢獻僅25.1%，提示存在獨立于減重的機制。代謝指標(biāo)如糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和胰島素抵抗（HOMA-IR）的改善與組織學(xué)緩解顯著相關(guān)。
司美格魯肽對肝臟脂肪變性的影響
基于SomaSignal蛋白質(zhì)組學(xué)檢測，司美格魯肽呈劑量依賴性改善脂肪變性評分，0.4 mg組55%患者實現(xiàn)脂肪消退（安慰劑組9%）。其中前列腺素還原酶1（PTGR1）和β-葡萄糖醛酸酶（GUSB）的豐度顯著降低，二者與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。
圖1 司美格魯肽在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎中對代謝、炎癥和纖維化通路的調(diào)節(jié)作用
炎癥與肝細胞氣球樣變的調(diào)控
司美格魯肽顯著降低炎癥（82% vs 32%）和氣球樣變（80% vs 29%）的SomaSignal評分。關(guān)鍵蛋白如PTGR1、醛酮還原酶家族1成員B10（AKR1B10）和ADAMTS樣蛋白2（ADAMTSL2）的表達變化，提示其通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和細胞外基質(zhì)重塑發(fā)揮作用。
抗纖維化作用的雙重證據(jù)
盡管2期試驗未達到纖維化分期的顯著性終點，但SomaSignal檢測顯示0.4 mg組57%患者纖維化評分改善（安慰劑組16%）。動物實驗中，飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO-MASH）和膽堿缺乏高脂飲食（CDA-HFD）模型均顯示司美格魯肽顯著降低膠原沉積（Picrosirius Red染色）和α平滑肌肌動蛋白（αSMA）表達。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，其下調(diào)Timp-1、MMP13等纖維化相關(guān)基因。
圖2 司美格魯肽治療效應(yīng)對SomaScan適配體檢測平臺相關(guān)生物標(biāo)志物的影響
循環(huán)蛋白質(zhì)組的重塑
通過LASSO回歸篩選出的72種蛋白質(zhì)構(gòu)成“治療特征”，其中26種與體重變化無關(guān)。例如，血清蛋白酶抑制劑C1（SERPINC1）和載脂蛋白F（APOF）在MASH患者中低表達，經(jīng)司美格魯肽治療后回升；而ADAMTSL2和氨基酸酰化酶1（ACY1）的過表達則被逆轉(zhuǎn)。獨立隊列驗證顯示，這些蛋白在健康人與MASH患者中存在差異表達，司美格魯肽使其趨向正常化。
機制探討與臨床意義
研究未在肝細胞、星狀細胞或庫普弗細胞中檢測到GLP-1受體表達，支持其通過外周代謝調(diào)控（如改善胰島素敏感性）和中樞抗炎通路間接作用。值得注意的是，ADAMTSL2和ACY1等蛋白同時與心血管疾病和肝細胞癌（HCC）風(fēng)險相關(guān)，提示司美格魯肽可能具有多器官保護效應(yīng)。
局限與展望
當(dāng)前動物模型不能完全模擬人類MASH的復(fù)雜病理，且3期ESSENCE試驗的最終數(shù)據(jù)尚未公布。未來需進一步明確體重非依賴機制的具體靶點，并探索其對長期臨床結(jié)局（如肝硬化、HCC）的影響。
參考資料
[1] Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis
摘要：本研究揭示了GLP-1RA司美格魯肽（semaglutide）通過體重依賴與非依賴的雙重機制改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的組織學(xué)特征。
代謝因素與司美格魯肽的組織學(xué)療效
在2期臨床試驗中，每日0.4 mg司美格魯肽治療72周使59%的MASH患者實現(xiàn)脂肪性肝炎消退且纖維化無惡化，顯著優(yōu)于安慰劑組（17%）。中介分析顯示，體重減輕介導(dǎo)了69.3%的MASH消退效應(yīng)，但對纖維化改善的貢獻僅25.1%，提示存在獨立于減重的機制。代謝指標(biāo)如糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和胰島素抵抗（HOMA-IR）的改善與組織學(xué)緩解顯著相關(guān)。
司美格魯肽對肝臟脂肪變性的影響
基于SomaSignal蛋白質(zhì)組學(xué)檢測，司美格魯肽呈劑量依賴性改善脂肪變性評分，0.4 mg組55%患者實現(xiàn)脂肪消退（安慰劑組9%）。其中前列腺素還原酶1（PTGR1）和β-葡萄糖醛酸酶（GUSB）的豐度顯著降低，二者與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。
圖1 司美格魯肽在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎中對代謝、炎癥和纖維化通路的調(diào)節(jié)作用
炎癥與肝細胞氣球樣變的調(diào)控
司美格魯肽顯著降低炎癥（82% vs 32%）和氣球樣變（80% vs 29%）的SomaSignal評分。關(guān)鍵蛋白如PTGR1、醛酮還原酶家族1成員B10（AKR1B10）和ADAMTS樣蛋白2（ADAMTSL2）的表達變化，提示其通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和細胞外基質(zhì)重塑發(fā)揮作用。
抗纖維化作用的雙重證據(jù)
盡管2期試驗未達到纖維化分期的顯著性終點，但SomaSignal檢測顯示0.4 mg組57%患者纖維化評分改善（安慰劑組16%）。動物實驗中，飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO-MASH）和膽堿缺乏高脂飲食（CDA-HFD）模型均顯示司美格魯肽顯著降低膠原沉積（Picrosirius Red染色）和α平滑肌肌動蛋白（αSMA）表達。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，其下調(diào)Timp-1、MMP13等纖維化相關(guān)基因。
圖2 司美格魯肽治療效應(yīng)對SomaScan適配體檢測平臺相關(guān)生物標(biāo)志物的影響
循環(huán)蛋白質(zhì)組的重塑
通過LASSO回歸篩選出的72種蛋白質(zhì)構(gòu)成“治療特征”，其中26種與體重變化無關(guān)。例如，血清蛋白酶抑制劑C1（SERPINC1）和載脂蛋白F（APOF）在MASH患者中低表達，經(jīng)司美格魯肽治療后回升；而ADAMTSL2和氨基酸酰化酶1（ACY1）的過表達則被逆轉(zhuǎn)。獨立隊列驗證顯示，這些蛋白在健康人與MASH患者中存在差異表達，司美格魯肽使其趨向正常化。
機制探討與臨床意義
研究未在肝細胞、星狀細胞或庫普弗細胞中檢測到GLP-1受體表達，支持其通過外周代謝調(diào)控（如改善胰島素敏感性）和中樞抗炎通路間接作用。值得注意的是，ADAMTSL2和ACY1等蛋白同時與心血管疾病和肝細胞癌（HCC）風(fēng)險相關(guān)，提示司美格魯肽可能具有多器官保護效應(yīng)。
局限與展望
當(dāng)前動物模型不能完全模擬人類MASH的復(fù)雜病理，且3期ESSENCE試驗的最終數(shù)據(jù)尚未公布。未來需進一步明確體重非依賴機制的具體靶點，并探索其對長期臨床結(jié)局（如肝硬化、HCC）的影響。
參考資料
[1] Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis
